近日，杭州师范大学公共卫生与护理学院方学贤团队在国际学术期刊Journal of Advanced Research（IF 13.0；中科院一区）发表了题为“Loss of Hepatic ME1 Ameliorates MASLD by Suppressing Peroxisomal β-Oxidation and Activating Lipophagy/Lipolysis”的研究论文。该研究于前期工作基础（Adv Sci 2023）上利用条件性敲除小鼠等工具，结合多种经典模型，揭示了肝脏苹果酸酶1（ME1）表达异常增加是脂肪肝的重要致病因素。进一步研究还发现了MDM2/PPARα轴介导的过氧化物酶体β氧化及其下游脂噬和脂解途径是ME1调控脂肪肝发生发展的关键作用机制，系统回答ME1促进肝脏脂质沉积的病理生理效应，为丰富完善肝脏脂代谢调控理论体系及脂肪肝的防治新策略提供重要依据。

随着社会经济的发展，久坐不动、暴饮暴食等不良生活方式越来越普遍，代谢相关脂肪性肝病(MASLD，俗称脂肪肝)已经逐渐成为一个全球性的公共健康问题，在慢性疾病中所占的比例不断增高，且有年轻化的趋势。MASLD的发病机制十分复杂，各机制间的相互作用及在MASLD发生发展中的变化规律尚不完全清楚，目前也尚无药物正式获批MASLD适应症。因此，迫切需要从新的角度认识MASLD发生发展的分子机制，以延缓或阻止MASLD进展为目的寻找新的防治手段。

研究团队首先在HFD饲喂、ob/ob基因突变和老龄相关三种经典MASLD小鼠模型中开展检测，发现肝脏ME1基因和蛋白质水平均显著上调。在人群水平，ME1基因表达不但在MASLD患者的肝组织中显著升高，还与病情发展呈现显著的正相关。为了进一步明确ME1的功能并探索其作为MASLD防治靶点的潜力，研究团队对ME1肝脏特异性敲除（HKO）小鼠进行了16周的HFD饲喂。在食物摄取量没有差异的情况下，HKO小鼠显著改善了HFD介导的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪蓄积表型。相反，外源性过表达ME1加剧了ob/ob小鼠的脂肪肝和糖耐量异常表型，进一步说明ME1高表达是MASLD的重要致病因素。

转录组学结果提示过氧化物酶体β氧化通路被在HKO肝脏中被显著下调。由于过氧化物酶体β氧化是细胞生成乙酰CoA的主要途径之一，其变化使得Raptor乙酰化修饰水平下调，进而抑制了mTOR的活性。mTOR通过磷酸化ULK1等蛋白抑制自噬，而HKO小鼠肝脏ULK1磷酸化水平由于上游mTOR被抑制而显著减弱。另一方面，ACOX1催化反应过程中所产生的ROS被证明是一种新的信号分子，通过稳定具有E3连接酶活性的过氧化物酶体生成蛋白PEX2，进而引起脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的泛素化降解。过氧化物酶体β氧化过程受到过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）相关信号通路的调控。实验证明抑制MDM2或PPARα均可以阻断ME1对ACOX1的转录调控，而ME1基因敲除导致肝脏Mdm2和PPARα蛋白表达明显下调。有力论证了MDM2/PPARα/ACOX1信号通路是ME1在肝细胞调控过氧化物酶体β氧化活性的核心分子机制。

本研究聚焦肝脏脂质代谢研究领域，从分子、细胞、动物、人群多个层面系统研究ME1表达或变化与MASLD发生、进展之间的重要规律并揭示ME1通过MDM2/PPARα信号轴调控ACOX1介导的过氧化物酶体β氧化重编程脂代谢的新型分子机制。这些发现有助于加深研究团队对ME1生物学功能的认知，进一步丰富肝细胞脂代谢调控网络，乃至最终为临床实现MASLD的精准防治提供新的理论依据与可行策略。

         公共卫生与护理学院方学贤副教授为本论文的通讯作者。24届硕士研究生张嘉蔚和25届硕士研究生吴丹一为本论文的共同第一作者。本论文还得到了基础医学院蒋丽副教授、浙江大学邵逸夫医院陈璐祎医师和浙江省疾控中心韩丹医师的协助。国家自然科学基金和浙江省自然科学基金为本研究提供了经费资助。